ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
Гормон происходит от греческого слова hormao – побуждать, возбуждать, приводить в движение.
Гормональные препараты – это группа лекарственных средств, которые содержат действующее начало эндокринных желез, т. е. гормоны или их синтетические заменители, обладающие гормональной активностью.
Гормональные препараты используются для лечения и профилактики эндокринных заболеваний.
Основные источники получения гормональных препаратов – синтез, в т.ч. методом генной инженерии, органы и моча животных.
Гормональные препараты в отличие от других лекарственных средств имеют свои особенности:
- Отсутствие видовой специфичности – гормоны, полученные из ткани и мочи животных используются для лечения людей.
- Гормональные препараты применяются как для лечения гиперфункции, так и гипофункции эндокринных желез.
- Гормональные препараты активно взаимодействуют с биологически активными веществами организма: белками, аминокислотами, витаминами, микроэлементами и др.
- Способны в значительной мере влиять на энергетический и белковый обмены.
Классификация по химической структуре.
1. Вещества белкового и пептидного строения:
· препараты гормонов паращитовидных желез
· препараты гормонов гипофиза
· препараты гормонов поджелудочной железы
· кальцитонин (полипептид из 32 аминокислот)
2. Препараты аминокислот:
· препараты гормонов щитовидной железы
3. Гормоны стероидной природы:
· препараты гормонов коры надпочечников
· препараты половых гормонов
· анаболические стероиды
Классификация по органному принципу.
1. Препараты гормонов гипофиза;
2. препараты стимулирующие и угнетающие функцию щитовидных желез;
3. препараты гормонов паращитовидных желез;
4. препараты гормонов поджелудочной железы и синтетические гипогликемические вещества;
5. препараты гормонов коры надпочечников и другие синтетические аналоги;
6. препараты мужских половых гормонов;
7. препараты женских половых гормонов.
8. Анаболические стероиды
Исходя из особенностей строения, указанные препараты имеют различные механизмы гормональной активности.
Принципы механизмов действия препаратов нестероидной природы.
Эти препараты являются гидрофильными соединениями и, следовательно, внутрь клетки проникать не могут. Поэтому нестероидный (белок или пептид) гормональный препарат в организме, при контакте с клеткой, взаимодействует со своим рецептором. При этом образуются, так называемый гормонально-рецепторный комплекс, возникновение которого приводит к активации мембраносвязанного фермента – аденилатциклазы.
Аденилатциклаза состоит из 3 субъединиций: одна направлена наружу, другая во внутрь клетки, третья встроена в клеточную мембрану. Наружная субъединица может выступать в качестве рецептора.
Активированная аденилатциклаза принимает участие в превращении АТФ в цАМФ. Последний осуществляет каталитические превращения неактивной формы протеинкиназы в активную. Активированная с помощью цАМФ протеинкиназа осуществляет процессы фосфорилирования белков.
Фосфорилирование белков – это перенос фосфатной группы от АТФ на ОН-группу (гидроксил) серина и тирозина, входящих в состав белков.
Структурно преобразованные, таким образом, белки обеспечивают реализацию биологического ответа на воздействии на клетку конкретного гормона.
При фосфорилировании белков наблюдаются следующие основные эффекты (ответы) клетки:
- повышение проницаемости мембран клеток;
- усиление синтеза белков и нуклеиновых кислот;
- повышение активности ферментов;
- стимуляция гликогенолиза;
- активация липолиза;
- усиление мышечного сокращения, фагоцитоза и других механических эффектов клетки.
В последние годы появились сведения о том, что при образовании гормонально-рецепторного комплекса происходит открытие медленных Са–каналов; это приводит к усилению входа в клетку внеклеточного Са2+. С другой стороны под воздействием комплекса происходит усиление выхода кальция из эндоплазматического ретикулума. Все это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция, что способствует усилению перехода неактивной креатинкиназы в ее активную форму, а далее происходит фосфорилирование белков и как результат – ответ клетки.
Стероидные гормоны.
Стероидные гормоны липофильны и, следовательно, достаточно легко проникают внутрь клетки. В цитоплазме молекулы гормона так же образуют гормонально-рецепторный комплекс, который легко проникает в ядро клетки, где происходит расщепление или диссоциация этого комплекса.
Таким образом, в случае действия стероидных гормонов образование гормонально – рецепторного комплекса необходимо для проникновения в ядро. Этот гормон связывается с хроматином ядра. Хроматин разрыхляется и к нему улучшается доступ РНК-полимеразы, в результате чего увеличивается образование м- и т-РНК. Далее происходит выход различных РНК в цитоплазму. В результате усиливается синтез специфических для каждой клетки белков, что реализуется изменением функций данной клетки.
Фармакология гормонов щитовидной железы.
К гормонам щитовидной железы относятся: тироксин, трийодтиронин, основными эффектами которых являются:
- увеличение распада (катаболизм) белков, жиров, углеводов;
- увеличение потребности организма в кислороде;
- увеличение температуры тела;
- увеличение возбудимость ЦНС и миокарда.
Третьим гормоном щитовидной железы является кальцитонин, который представляет собой пептид из 32 аминокислот. Главная фармакологическая роль кальцитоцина – перенос кальция из крови в кости. Если в организме дефицит кальцитонина, то содержание кальция в костях снижается и развивается заболевание – остеопороз. Кальцитонин не влияет на всасывание в кишечнике кальция и на его экскрецию из организма.
Заболевания щитовидной железы среди всей эндокринной патологии занимают второе место после сахарного диабета. Основные этиологические факторы, вызывающие заболевания щитовидной железы:
- экологические (в т.ч. радиация);
- наследственные;
- алиментарные (избыток или недостаток йода);
- хронические инфекционные заболевания;
- аутоиммунные заболевания;
- патологически протекающая беременность.
При аутоиммунных заболеваниях в организме циркулирует много антител к гормонам щитовидной железы. Эти антитела взаимодействуют и инактивируют тиреотропные гормоны, что приводит к тиреоидной недостаточности.
Основные звенья патогенеза щитовидной железы:
- нарушение механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-тириоидных отношений;
- нарушение процессов биосинтеза гормонов щитовидной железы (часто при недостаточности поступления йода) – неэффективное йодирование тирозина, в результате чего не образуется ди-, трийодтиронин и тироксин;
- нарушение действия гормонов на периферии – когда у человека развивается резистентность тканей к гормонам щитовидной железы.
Гипотиреоз – снижение функции щитовидной железы у детей вызывает кретинизм, у взрослых – микседему.
Основные клинические проявления микседемы:
- снижение умственной и физической работоспособности;
- апатия;
- отеки;
- нарушение функции сердца.
Препараты, применяемые при гипотереозе: натриевая соль тироксина, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.
Побочные эффекты, связанные с передозировкой этих препаратов:
1. лейкопения;
2. потливость;
3. повышенная возбудимость;
4. тахикардия;
5. тремор пальцев;
6. снижение массы тела.
В случае возникновения указанных побочных реакций проводят мероприятия по снижению поступления гормонов щитовидной железы в кровь.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз, Базедова болезнь).
Это заболевание требует назначения антитиреоидных средств. Основные клинические признаки тиреотоксикоза сходны с передозировкой препаратов, применяемых для лечения гипотиреоза:
- похудение;
- увеличение ЧСС;
- повышение возбудимости;
- экзофтальм;
- быстрая утомляемость.
Антитиреоидные средства, которые по механизму действия могут быть разделены на 4 группы:
1. Средства, которые специфически блокируют синтез гормонов щитовидной железы путем ингибирования процесса йодирования аминокислоты тирозина:
- мерказолил (противопоказания: агранулоцитоз, беременность, кормление грудью).
2. Средства, которые по конкурентному механизму блокируют активный транспорт йода через мембрану клеток щитовидной железы. Это приводит к снижению содержания йода в щитовидной железе и, в конечном итоге, к угнетению синтеза гормонов:
- перхлорат калия (используется только при слабо выраженном тиреотоксикозе и может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза)
3. Препараты йода, которые угнетают продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза, в результате чего ингибируется протеолитическое расщепление тиреоглобулина и высвобождение активных гормонов трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина):
- йод;
- раствор Люголя.
Используются главным образом в случае подготовке больных к операции по поводу тиреоэктомии (частичной или полной)
4. Радиоактивные вещества:
- I131;
- I132.
Избирательно накапливаются в клетках щитовидной железы и разрушают их за счет радиоактивного облучения. Используются в случае невозможности проведения оперативного вмешательства по поводу тиреоэктомии. Период полураспада I131 – 8 дней, а I132 – 3 часа.
Лекарства, которые способны вызывать гипотиреоз:
- амиодарон;
- ß-адреноблокаторы;
- препараты брома;
- йодсодержащие препараты;
- ПАСК (парааминосалициловая кислота).
Лекарства, которые способны вызывать гипертиреоз:
- вазопрессин;
- эстрогены;
- инсулин;
- резерпин;
- циклофосфамид;
- пероральные контрацептивы.
Лекция № 21
ГОРМОНАЛЬНЫ ПРЕПАРАТЫ (продолжение).
Гормональные препараты поджелудочной железы и синтетические сахароснижающие средства.
Основной гормон поджелудочной железы – инсулин, глюкагон имеет меньшее значение. Инсулин участвует в регуляции уровня сахара в организме.
Основные симптомы сахарного диабета:
- гипергликемия;
- глюкозурия.
Использование инсулина полностью устраняет симптомы этого заболевания и даже предотвращает задержку роста у детей.
Классификация инсулина по видовой принадлежности.
1. Свинной;
2. бычий;
3. быче-свинной;
4. человеческий (метод генной инженерии).
Наиболее близкий к человеческому инсулину – свинной (различие: в 30 положении у человеческого – треонин, а у свинного - аланин). При выборе инсулина оптимальным является свинной, т. к. он реже вызывает аллергии.
Классификация инсулина по продолжительности действия.
1. Ультракороткого действия (до 4 часов);
2. короткого действия (8 часов);
3. промежуточного действия (16 часов);
4. продолжительного действия (24 часа и более).
Классификация по концентрации.
1. Малоконцентрированный (в 1 мл содержится 40, 80 или 100 ЕД);
2. высококонцентрированный (в 1 мл содержится 200 или 500 ЕД).
Классификация по скорости наступления эффекта и его длительности.
1. Начало эффекта через 15-30 минут, продолжительность – 4-6 часов:
- моноcуинсулин;
- актрапид;
- хумулин;
- хоморал;
- хумалог.
2. Начало эффекта через 1-2 часа, продолжительность – 8-12 часов:
- суспензия инсулин-семиленте;
- инсулин-семилонг;
- изофан инсулин;
- хумулин ленте.
3. Начало эффекта через 4-8 часов, продолжительность – 20-30 часов:
- суспензия инсулин-ультраленте;
- илетин ультраленте.
Механизм действия инсулина полностью совпадает с механизмом действия нестероидных гормональных препаратов.
Фармакодинамика инсулина.
Основными клетками-мишенями для инсулина являются клетки печени, мышц и жировой ткани. Сахароснижающий эффект инсулина проявляется за счет его действия на различные виды обмена:
1. Углеводный обмен:
- инсулин повышает проникновение глюкозы в клетки тканей, усиливая при этом внутриклеточный метаболизм глюкозы;
- под действием инсулина увеличивается синтез в организме гликогена, главным образом в печени и мышцах, и синтез липидов в жировой ткани;
- инсулин угнетает процесс гликогенолиза, угнетая, таким образом, распад гликогена до глюгозо-6-фосфата и глюкозы.
2. Белковый обмен:
- под действием инсулина увеличивается транспорт аминокислот в клетку;
- усиливает образование нуклеиновых кислот (ДНК, РНК);
- усиливает рибосомальный синтез полипептидов и белков;
- под действием инсулина угнетаются процессы катаболизма.
3. Липидный обмен:
- инсулин способствует усилению липогенеза;
- угнетает липолиз.
4. Водно-солевой обмен:
- инсулин уменьшает выведение из организма воды и калия с мочой.
Показания к применению инсулина.
1. Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I-го типа);
2. часто используется как анаболическое средство (усиливает все виды обмена, особенно углеводный) при следующих патологических состояниях:
- истощение;
- обширные ожоги;
- тиреотоксикоз;
- фурункулез.
3. Входит в состав поляризующей смеси (глюкоза, калия хлорид, инсулин), которая используется в кардиологии.
Инсулин вводится парентерально – подкожно или внутримышечно, иногда внутривенно. У больных нередко возникают осложнения терапии инсулином. Весьма часто у больных развивается гипогликемическая кома, которая сопровождается потерей сознания, судорогами и заканчивается летально. Вводятся: внутривенно 40% раствор глюкозы и (или) подкожно 0,1% раствор адреналина гидрохлорида 0,5 мл.
1. Больные, которые применяют инсулин, часто страдают аллергическими реакциями:
- местные реакции – отек, гиперемия и болезненность в месте инъекции;
- общие – зуд, гипертермия, боли в суставах.
2. Длительное лечение нередко сопровождается инсулинорезистентностью, которая возникает в силу выработки антител к инсулину, в результате чего снижается гипогликемическая активность инсулина. Антигенность препаратов инсулина обусловлена в основном клетками внешнесекреторной части поджелудочной железы, которые попадают в препарат в процессе его получения. В инсулин попадают клетки соединительной ткани, которые обладают антигенностью, и к которым образуются антитела. Кроме того, антигенность инсулина может быть обусловлена продуктами его распада в процессе хранения. Примеси глюкагона так же приводят к антигенности.
3. Липодистрофия – характеризуется нарушением обмена в жировой ткани и местах инъекций (наблюдается западение подкожной жировой клетчатки – она отсутствует).
Профилактика липодистрофии:
- инсулин перед введением следует подогреть до температуры тела (36-37˚). Основная причина липодистрофии – введение холодного раствора;
- инсулин следует вводить глубоко и медленно. Длительность инъекции не менее 10-20 сек;
- часто менять места инъекций;
- не допускать попадания спирта в места инъекций (после обработки кожи дать спирту высохнуть);
- пользоваться только острыми иглами.
При выборе инсулина и схемы его введения следует исходить из:
- тяжесть течения диабета;
- общее состояние и возраст больного;
- длительность действия инсулина.
Один из самых больших недостатков лечения инсулином это то, что он вводится парентерально, иногда 2-3 инъекции в течение суток. Для устранения этого были получены синтетические (пероральные) сахароснижающие средства, которые используются для лечения сахарного диабета путем применения per os (в таблетках).
1. Производные сульфонилмочевины:
· первое поколение:
- бутамид;
- букарбан.
Недостаток – токсичность (в основном гепатотоксичность)
· второе поколение:
- глибенкламид (манинил)
В сравнении с препаратами первого поколения - в 2 раза менее токсичны и в 1000 раз сильнее по сахароснижающей активности.
2. Производные бигуанидина (бигуанидины, бигуаниды):
- Глибутид;
- глиформин (метформин).
3. Сборы лекарственных средств (готовят настой):
- “Арфазетин”;
- “Мерфазитин”.
Основным показанием для назначения этих препаратов является инсулиннезависимый диабет.
Противопоказания.
1. Тяжелая форма сахарного диабета;
2. в анамнезе диабетическая кома;
3. больные моложе 35-40 лет и с длительностью болезни не менее 5 лет.
Механизм действия производных сульфонилмочевины.
Стимуляция ß-клеток островков Лангерганса, что приводит к мобилизации и усилению выброса в кровь эндогенного инсулина. Отсюда следует, что производные сульфонилмочевины можно назначить только если у больного имеются функциональноспособные ß-клетки поджелудочной железы.
Механизм действия бигуанидинов.
1. Угнетают процесс глюконеогенеза и липогенеза при одновременном усилении липолиза;
2. угнетают процесс всасывания глюкозы из ЖКТ;
3. угнетают инактивацию эндогенного инсулина путем ингибирования фермента инсулиназы, которая расщепляет инсулин.
4. потенцирует действие эндогенного инсулина за счет повышения его сродства к инсулиновым рецепторам.
Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды).
Классификация.
1. Глюкокортикоиды:
· эндогенные вещества:
- гидрокортизон;
- кортикостерон.
· лекарственные препараты:
- гидрокортизон;
- гидрокортизона ацетат;
- преднизолон;
- дексаметазон;
- триамцинолон;
- бетлометазон;
- флуметазона пиволат.
2. Минералокортикоиды:
· эндогенные вещества:
- альдостерон;
- 11-дезоксикортикостерон.
· лекарственные препараты:
- дезоксикортикостерона ацетат;
- дезоксикортикостерона метилацетат.
Фармакологические эффекты глюкокортикоидов.
- Противовоспалительный;
- противоаллергический;
- иммунодепрессивный;
- антитоксический;
- противошоковый.
Поскольку кортикостероиды относятся к гормонам стероидной природы, то и их механизм действия не отличается от других стероидных гормонов.
Фармакодинамика
1. Углеводный обмен:
- стимулируют глюконеогенез;
- снижают вход глюкозы в клетку;
- вызывают гипергликемию и глюкозурию – формируется латентная форма сахарного диабета – «стероидный диабет».
2. Белковый обмен:
- угнетают анаболические процессы, в результате чего угнетается превращение аминокислот в белки, а это сказывается следующим образом: у больного при длительном применении наблюдается атрофия скелетных мышц и тормозятся процессы заживления ран и язв, в том числе язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
3. Липидный обмен:
- усиливается отложения жира в области лица, плечевого пояса и брюшной полости.
4. Обмен электролитов и воды:
- усиливают задержку натрия и воды в организме (на уровне почечных канальцев усиливают реабсорбцию натрия и воды и обладают как бы антидиуретическим действием) и одновременно усиливают выведение калия с мочой. Все это в совокупности приводит к повышению АД и к отекам.
При длительном введении глюкокортикоидов возможно развитие эйфории и даже психического расстройства («стероидный психоз» – по маниакальному типу).
Фармакокинетика.
При всасывании в кровь происходит обратимое взаимодействие глюкокортикоидов со своим специфическим транспортным белком транскортином, после насыщения которого глюкокортикоиды связываются уже с сывороточным альбумином. В процессе циркуляции в крови глюкокортикоиды в 90-95% находятся в связи с белком и лишь 5-10% - свободная активная часть гормона.
Биотрансформация происходит главным образом в печени, а экскреция – с мочой. Биотрансформация угнетается при заболевании печени и почек и усиливается при индукции цитохрома Р-450 алкоголем или фенобарбиталом.
Минералокортикоиды.
Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) – это синтетический аналог природного минералокортикоида коры надпочечников 11-дезоксикортикостерона.
Основные показания к применению минералокортикоидов и ДОКСА в том числе:
1. хроническая недостаточность надпочечников – болезнь Аддисона;
2. миастения;
3. астения;
4. адинамия.
Минералокортикоид ДОКСА типичный стероидный гормон, но имеет свои особенности механизма действия. Точкой приложения ДОКСА является эпителий канальцев почек, где образуется стероид-рецепторный комплекс. Образовавшийся комплекс связывается с ядерным хроматином, и происходит усиление синтеза ДНК, а в последующем повышается и синтез белка в цитоплазме, в частности происходит увеличение количество белка пермиаз, которые принимают участие в активном транспорте натрия из просвета канальцев через апикальную мембрану эпителия канальцев в клетку. Таким образом, происходит задержка натрия в организме. В результате увеличивается гидрофильность ткани – задержка в организме воды, что приводит к увеличению ОЦК, и в свою очередь к повышению АД. Это способствует увеличению тонуса скелетных мышц и повышению их работоспособности.
Противопоказания.
1. Гипертоническая болезнь;
2. хроническая сердечная недостаточность, которая сопровождается отеками;
3. стенокардия;
4. заболевания почек;
5. цирроз печени с асцитом.
Анаболические гормоны.
Это группа синтетических лекарственных средств, близких по структуре к мужским половым гормонам, но они имеют очень низкую андрогенную активность и одновременно выраженные анаболические свойства:
- ретаболил;
- фенаболил;
- метиландростендиол.
Фармакодинамика.
- Стимуляция синтеза структурных, в том числе сократительных и ферментных белков;
- стимуляция клеточного дыхания и усиление окислительного фосфорилирования с последующим образованием макроэргов (АМФ, АДФ, АТФ);
- усиление синтеза сывороточных белков (прежде всего сывороточного альбумина);
- активация образования эритропоэтина и стимуляция эритропоэза;
- анаболические стероиды наряду с анаболическим эффектом обладают антикатаболическим действием, что используется для уменьшения отрицательного действия глюкокортикоидов;
- усиление фиксации кальция в костях.
Показания применению.
1. Лечение гипотрофии и кахексии при тяжелых инфекционных заболеваниях, депрессиях, обширных травмах, ожогах, в послеоперационном периоде;
2. для ускорения устранения костных дефектов, а так же при остеопорозе;
3. лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
4. для стимуляции роста у детей с дефектом половых гормонов (применение доз выше терапевтических будет способствовать развитию противоположного эффекта – ускорение закрытия эпифизов и замедление роста);
5. дистрофия миокарда особенно в постинфарктном периоде;
6. апластическая анемия;
7. рак молочной железы (одна из причин рака – дефицит мужских половых гормонов).
Побочные эффекты.
1. При назначении подросткам – задержка роста (при неправильном дозовом режиме);
2. отеки (за счет задержки натрия и воды);
3. при беременности – может развиться задержка роста у плода;
4. холестаз;
5. желтуха;
6. гепатотоксичность;
7. при использовании для ускорения роста мышечной ткани:
- женщины – мускулинизация, которая проявляется огрубением голоса, нарушением менструального цикла, ростом волос по мужскому типу, выраженным уменьшением молочных желез.
- мужчины – импотенция.
Комментариев нет:
Отправить комментарий